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杰论系列 | AAV载体基因治疗药物的免疫原性研究

返回列表 来源: 发布日期: 2022.12.16
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什么是AAV(腺相关病毒)


近年来腺相关病毒(adeno-associated virus,AAV)载体逐渐发展为基因治疗领域的热门递送平台,野生型 AAV 是一种复制缺陷型微小病毒,病毒颗粒的直径在20~26nm之间,含有大小在4.7~6kb之间的线状单链DNA基因组,需要依赖腺病毒或疱疹病毒帮助其在体内复制扩增。临床应用中使用不需要辅助病毒的重组 AAV 病毒(rAAV)将目的基因的 CDS 区序列插入 rAAV 表达质粒中,包装病毒,然后直接使用 rAAV 感染细胞就能完成目的基因操作。  作为一种基因导入系统,AAV病毒载体具有安全性好、免疫原性低、能感染分裂细胞和非分裂细胞、能介导基因的长期稳定表达等优点,因此在神经系统、眼科和代谢类疾病的研究中,受到越来越多的关注和重视。


图1. AAV载体递送机制(注:图源网络)

rAAV的优点

  • 安全性高
目前未有AAV对人体致病的报道,每10个人中就有8个人在一生中会感染AAV。
  • 免疫原性低
当AAV用局部大剂量感染肌肉、脑、眼等组织时,很少有受感染的细胞被免疫系统所清除。
  • 感染谱广
几乎所有处于分裂期和静止期的细胞都可以使用 AAV 来感染。
  • 表达时间长
rAAV可在宿主细胞中形成附加体存在于细胞核中,在细胞分裂不旺盛的组织中可持续表达 5个月以上。
  • 扩散性强
rAAV具有远高于腺病毒和慢病毒的扩散性,可以穿透血脑屏障。
  • 高稳定性
rAAV病毒可在2-8℃下长期保存。


2
AAV基因治疗产品国内外研发进展


腺相关病毒(AAV)最早于1965年首次在实验室的腺病毒制剂中被发现。在后续的十多年里,科学家们主要将研究方向集中在AAV的基因结构与组成、DNA的复制与转录、感染的潜伏性以及病毒粒子的组装等方面,并于1982年成功完成了AAV2基因组的克隆以及测序工作,AAV的神秘面纱逐渐被揭开。这些早期研究为AAV作为基因递送载体而被广泛使用提供了坚实的理论基础。

AAV载体于1995年首次用于治疗人类的囊性纤维化病,步入21世纪后越来越多的AAV血清型家族被发现,这极大的丰富了体内基因递送的AAV载体工具箱。2008年基于AAV载体的基因疗法在治疗莱伯氏先天性黑蒙症的疗效方面取得了令人信服的证据。2012年首个基于AAV的基因治疗药物Glybera获得了欧洲药品管理局EMA的批准,5年后Luxturna成为首个获得美国食品药品管理局FDA批准的用于治疗由RPE65基因突变导致的遗传性视网膜疾病的AAV基因治疗产品。


图2. AAV发展史(注:图源网络)

截止到目前,全球范围内已上市的AAV基因治疗产品共有5款(表1),极大地推进了该领域的发展。

表1. 目前获批的AAV基因治疗产品

以AAV检索http://Clinicaltrials.gov数据库,全球共有200多项AAV递送蛋白质基因相关的研究项目,适应症多为血液疾病、眼部疾病和神经系统疾病。

国内该领域大部分产品处于临床前阶段及早期临床阶段。  国内眼科基因治疗头部企业纽福斯的NR082眼用注射液在中国已经完成一期、二期临床试验,正在开展三期临床;信念医药BBM-H901、天泽云泰VGB-R04等产品均已进入临床试验阶段,康弘药业、北海康成等众多企业也分别布局了AAV基因疗法,  整体而言已经呈现“百家争鸣”的大趋势 


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AAV的免疫原性研究


AAV相对于其它病毒载体有较好的安全性,但非预期的免疫反应依然是AAV药物开发需要关注的重点。针对AAV的免疫反应既可能是体内预先存在的中和抗体,又可能是AAV激活固有免疫产生急性毒性,又或者是产生针对AAV或其蛋白产物的适应性细胞免疫或体液免疫。