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【杰论系列】B7-H3是“敌”是“友”?

返回列表 来源: 发布日期: 2022.02.25


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B7-H3 是“敌”是“友”


2021年12月,GT Biopharma在欧洲肿瘤内科学会(ESMO)免疫肿瘤学(IO)大会上,展示了一种新型B7-H3靶向双骆驼(GTB-5550)纳米抗体(BiKE)研究的最新结果,该产品能够诱导激活NK细胞,并在实体瘤和血液恶性肿瘤展现强大活性。2021年12月27号,天境生物宣布中国国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)已正式批准依布妥组单抗与派姆单抗(Keytruda®)联合治疗实体瘤(包括非小细胞肺癌、尿路上皮癌以及其它瘤种)的2期临床试验。依布妥组单抗是一款靶向B7-H3、具有Fc优化功能的差异化单克隆抗体。


B7-H3,尽管最初人们发现它能刺激T细胞反应和IFN-γ的产生,但大多数文献认为它与T细胞的抑制有关。研究表明,B7-H3在肿瘤进展中除了免疫逃避外,在其他包括侵袭和迁移、血管生成以及通过表观遗传修饰物进行基因调控等方面还起着重要作用。由于其在肿瘤免疫逃避中的作用,B7-H3已成为新的免疫治疗靶点。目前,B7-H3靶向免疫治疗策略已经在多种癌症类型中进行了测试。B7-H3靶向策略的广泛适用性还表现在所测试的多种效应器机制:阻断抗体、放射性同位素结合、ADC、双特异性、三特异性和Fc增强的B7-H3单抗,以及B7-H3特异性CAR-T细胞。


迈杰转化医学拥有国际领先的病理研发设施,配备先进的技术和平台,为我们的合作伙伴提供从生物标志物(包括B7-H3)的发现、临床biomarker的检测服务到伴随诊断(CDx)产品开发和商业化。





B7-H3简介及信号通路

在细胞免疫反应中,T细胞的增殖和活化不仅需要T细胞受体TCR识别APC或肿瘤细胞表面MHC提呈的第一信号,还需要共刺激分子提供的第二信号。B7-CD28超家族是目前发现的共刺激分子家族之一,属于免疫球蛋白超家族。人B7-H3(CD276)位于染色体15q24.1上,由单个4.1kb mRNA编码。B7-H3是一种1型跨膜蛋白,与其他9个B7家族成员具有20~27%的氨基酸同一性:B7-1,B7-2,B7-DC,B7-H1(PD-L1),B7-H2,B7-H3(CD276),B7-H4到H7[1-3]。


整个B7-H3蛋白包含一个预测的信号肽、V和C样Ig结构域(IgV和IgC)、一个跨膜区和一个细胞内尾部。人B7-H3有两种剪接亚型:2Ig-B7-H3(或B7-H3a,B7-H3VC)和4Ig-B7-H3(或B7-H3b,B7-H3VCVC)。4Ig-B7-H3是在许多人体组织和细胞系中发现的主要类型。鼠B7-H3蛋白与人B7-H3的序列相似性约为88%。此外,研究显示可溶性B7-H3(sB7-H3)由单核细胞、树突细胞(DC)和活化的T细胞释放,可由基质金属肽酶(MMP)从表面裂解或通过内含子的选择性剪接产生 [1-3](表1)。


表一

表1  B7家族成员在免疫细胞反应中的不同作用[1-3]


图片

图1  B7-H3的功能及通路[1]


B7-H3可以作为共刺激、共抑制、促肿瘤或抗肿瘤分子[4-5]。TLT2是B7-H3的唯一潜在受体,并且可能存在除TLT2之外的未知受体能够与B7-H3结合以介导抑制反应。如图1所示,共刺激分子B7-H3最初被鉴定为可促进CD4+和CD8+T细胞的生长。B7-H3诱导IFN-γ和IL-12的产生。B7-H3负向调节Th1、Th2介导的反应和Tregs积累。B7-H3及其可溶性形式在各种癌细胞和组织中广泛表达。它们通过PI3K/AKT/STAT3、JAK2/STAT3或NF-κB信号通路参与调节肿瘤的生长、迁移、侵袭。因此,B7-H3在不同模型中的作用相互矛盾,其具体机制有待进一步探索 [1-3,6 ]








B7-H3的表达 

B7家族成员在淋巴组织和非淋巴组织上表达,并且通常在许多人类癌症组织中高度表达。B7-H3 mRNA在多种正常组织(肝脏、小肠、胰腺、睾丸、心脏和结肠组织)表达,但不在人外周血白细胞中表达[1-3]。然而,B7-H3 蛋白表达在正常细胞、组织和失活的T淋巴细胞中保持低水平(图 2),但在活化(通过GM-CSF或LPS刺激)B细胞、T细胞、单核细胞或NK细胞以及多种肿瘤类型中发现B7-H3表达增加[2 ,3,6,7]


图二

图二2

图2  B7-H3在人正常和胰腺肿瘤组织中的表达模式[8 ]


大量研究表明,B7-H3的过度表达与子宫内膜癌、宫颈癌、乳腺癌、肾癌和口腔鳞状细胞癌的晚期肿瘤分期和高肿瘤分级相关[2,3,6,7 ]。B7-H3的过度表达与胰腺癌、乳腺癌、结直肠癌、肝癌、前列腺癌、肝内胆管癌和口腔鳞状细胞癌的增殖和侵袭潜力有关。值得注意的是,目前发现B7-H3的过度表达与许多癌症的较差预后相关。然而,高B7-H3表达预示着胃癌和胰腺癌患者的生存率更高。这种差异的可能解释可能是不同的癌症类型(或亚型)、肿瘤异质性、样本量和临床分期的差异、B7-H3测量的时间点以及研究中使用的不同方法(表2)。


表2

表2  B7-H3 在人类癌症中的异常表达及其与临床病理特征的关联[2,3,7]


最近的研究还表明NSCLC患者和胰腺癌细胞中sB7-H3的水平升高。sB7-H3水平升高可能与NSCLC分期相关,但其机制尚未阐明。在胰腺癌细胞中,sB7-H3可以激活TLT4/NF-κB通路以促进VEGF和IL-8的产生,从而增加肿瘤细胞的侵袭和转移。这些结果表明sB7-H3可能对胰腺癌的肿瘤发生和恶性进展至关重要。


总体而言,肿瘤中过度表达的B7-H3可能提示其与免疫功能障碍、肿瘤发生和恶变密切相关。因此,B7-H3可以作为免疫治疗的潜在靶点。








B7-H3靶点与癌症治疗

多种肿瘤类型的高表达和正常组织中的受限表达使B7-H3成为免疫治疗的有吸引力的靶点。如图3所示,在人类癌症中靶向B7-H3免疫治疗的策略大约有六种,但是目前没有针对B7-H3的阻断性mAb。


B7-H3特异性单克隆抗体(mAb)和抗体-药物偶联物在异种移植小鼠模型中对B7-H3+肿瘤细胞显示出抗肿瘤活性,I期临床试验显示出良好的安全性(NCT01099644、NCT02381314、NCT02982941)。


Enoblituzumab(MGA271)是一种与癌症相关的B7-H3反应的单克隆抗体,通过针对多种肿瘤细胞类型的强效抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)显示出增强的抗肿瘤功能。8H9是一种特异性针对B7-H3的mAb,在将其放射性标记为碘131(131I)并用于转移性中枢神经系统(CNS)神经母细胞瘤患者后,作为抗体药物偶联物(ADC)显示出临床成功[9]。8H9还与其他B7-H3特异性抗体区别开来,因为它与B7-H3的FG环结合,这是对其免疫功能至关重要的区域 [10 ]。最近,放射性标记8H9的临床试验正在腹膜癌、神经胶质瘤和晚期CNS癌症患者中进行(NCT01099644、NCT01502917和NCT00089245)。尽管在临床前模型中尚无可用研究,但I期临床试验正在进行中,以探索Enoblituzumab联合Ipilimumab或Pembrolizumab(抗PD-1)在难治性癌症患者中的安全性(NCT02381314和NCT02475213)(图3F)。


图三

图3  Human cancer immunotherapy strategies targeting B7-H3[2]









B7-H3实体瘤中的靶向CAR-T疗法

另一种针对B7-H3进行免疫治疗的方法是使用嵌合抗原受体(CAR)T细胞技术。Robbie等人开发了一种新型B7-H3 CAR-T细胞,其结合剂源自mAb(MGA271,Enoblituzumab),该mAb已显示优先结合肿瘤组织,并已在早期临床试验中安全用于人类[7]。他们在各种儿科癌症模型中测试了B7-H3 CAR-T细胞。如图 4A-C 所示,B7-H3 CAR-T 细胞在体内介导显着的抗肿瘤活性,导致异种移植模型(包括骨肉瘤、髓母细胞瘤和尤文肉瘤)中已建立的实体瘤消退。


图四

图4  B7-H3 CAR-Ts target B7-H3 positive solid tumor in mouse models

[A-C from Ref7, D-F from Ref8]


Du等人通过再生靶向B7-H3的CAR-T细胞(B7-H3.CAR-Ts),发现B7-H3.CAR-Ts 在体外、原位及转移性异种移植小鼠模型中,控制胰腺导管腺癌(PDAC)、卵巢癌(OC)和神经母细胞瘤(NB)的生长,其中包括来自患者的异种移植物。他们还发现,4-1BB 共刺激可促进 B7-H3.CAR-Ts 中较低的 PD-1 表达,并在靶向肿瘤细胞(组成型表达PD-L1)时具有优异的抗肿瘤活性。


他们的所有发现都支持 B7-H3.CAR-Ts 在实体瘤中的临床开发。然而,目前在中国还没有市售的IVD测试或试剂盒来招募最有可能从B7-H3-CAR-Ts治疗中受益的患者用于临床。









MEDx&CD276(IHC)CDx试剂盒

迈杰转化医学已经通过IHC方法开发了用于CD276(B7-H3)的组织病理学伴随诊断(CDx)试剂盒,用于CD276 CAR-T细胞药物的临床试验。


B7-H3蛋白表达通过使用肿瘤比例评分(TPS)来确定,TPS 是显示任何强度的部分或完全膜染色的活肿瘤细胞的百分比,并且将排除细胞质染色信号。B7-H3 强度:肿瘤细胞膜中 B7-H3的表达水平定义为 0(不存在,“-”),1(弱,“+”),2(中间,“++”),或 3(强,“+++”)(图5)。


图片5

图5  四组强度胰腺癌瘤膜中B7-h3的IHC染色实例


B7-H3 TPS:在每个B7-H3强度下以 10% 作为截止值的肿瘤细胞 (TC) 百分比被评估为四组:B7-H3 阴性组(强度1或更多<10%)和阳性(强度1或以上≥10%)组,而B7-H3阳性组又分为三个亚组:B7-H3 低组(强度1或以上≥10%,强度2或以上<10%)、B7 -H3中间组(强度2以上≥10%,强度3<10%),B7-H3高组(强度3≥10%)。


迈杰转化医学B7H3 IHC检测开发已通过可行性研究和LDT 检测研究,欢迎垂询洽谈合作!





References


[1]  Li G ,  Quan Y ,  Che F , et al. B7-H3 in tumors: friend or foe for tumor immunity[J]. Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 2018.

[2]  Picarda E ,  Ohaegbulam K C ,  Zang X . Molecular Pathways: Targeting B7-H3 (CD276) for Human Cancer Immunotherapy[J]. Clinical Cancer Research An Official Journal of the American Association for Cancer Research, 2016:3425.

[3]  Dong P ,  Xiong Y ,  Yue J , et al. B7H3 As a Promoter of Metastasis and Promising Therapeutic Target[J]. Frontiers in Oncology, 2018, 8:264-.

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[5]  Zhang P ,  Martin M ,  Yang Q B , et al. Role of B7 Costimulatory Molecules in Immune Responses and T-Helper Cell Differentiation in Response to Recombinant HagB from Porphyromonas gingivalis[J]. Infection and Immunity, 2004, 72(2):637-644.

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[8]  Du H ,  Hirabayashi K ,  Ahn S , et al. Antitumor Responses in the Absence of Toxicity in Solid Tumors by Targeting B7-H3 Via Chimeric Antigen Receptor T Cells[J]. Cancer Cell, 2019, 35: 221-237.

[9]  Kramer K ,  Kushner B H ,  Modak S , et al. Compartmental intrathecal radioimmunotherapy: results for treatment for metastatic CNS neuroblastoma[J]. Journal of Neuro-Oncology, 2010, 97(3):409-418.

[10] Ahmed M ,  Cheng M ,  Zhao Q , et al. Humanized Affinity-matured Monoclonal Antibody 8H9 Has Potent Antitumor Activity and Binds to FG Loop of Tumor Antigen B7-H3[J]. Journal of Biological Chemistry, 2015, 290(50):30018-30029.


内容:转化医学部 袁梦迪

编辑:Sally

校正:Chao.Z/Grace/Xue


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