【杰论系列】伴随诊断及生物标志物篇：FGFR

成纤维细胞生长因子受体（FGFR）在多种恶性肿瘤中存在异常激活，并与肿瘤的发生发展密切相关，已成为目前“不限癌种”的热点研究靶标之一。至今已有4款靶向FGFR的抑制剂上市：国际首款FDA批准的泛FGFR抑制剂为强生的Balversa（Erdafitinib），同时获批的伴随诊断为QIAGENE基于PCR方法的FGFR2/3异常检测；2020年获批的Incyte公司的Pemigatinib为首个胆管癌靶向药物，其伴随诊断为Foundation Medicine的Foundation One CDx NGS panel，检测FGFR2融合或重排；2021年,又有连续两个药物Futibatinib和Infigratinib获批，治疗携带FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者。伴随诊断和生物标志物的开发和验证，已成为患者分层/富集及药物上市的“标配”。基于综合性转化医学研究平台，迈杰转化医学研究针对FGFR抑制剂的药物临床研究提供从生物标志物检测到伴随诊断产品开发的完整解决方案。

成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 是高度保守、广泛分布的跨膜酪氨酸激酶受体，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4四种受体亚型。成纤维细胞生长因子（FGF）与FGFR结合时，受体二聚化，从而引起受体激酶结构域的细胞内磷酸化、细胞内信号传导和基因转录的级联反应 ^[1] 。由FGFR激活的信号转导通路包括RAS–RAF–MAPK，PI3K–AKT，STAT和PLC途径，它们参与调控多种生物学过程，如器官发育、血管新生、细胞增殖、迁移、抗凋亡等（图1）。

图1  FGFR 信号通路^{[2 - 4]}

FGF/FGFR通路的异常调控由多种因素介导，包括：基因改变（扩增、突变和染色体易位）； 自分泌和旁分泌信号；血管生成以及上皮间质转化（EMT），进而促进细胞增殖、上皮间质转化和血管生成，并推动肿瘤的发生发展、侵袭、转移等（图2），其中主要的三种调控途径为：

a. FGFR 基因扩增导致的 蛋白过表达 ；

b.  激活性突变 ,   该突变通常会导致配体亲和力的提高或受体二聚化的增加及活化（配体不存在的情况下），或激酶结构域的组成性激活；

c. 由染色体易位导致的 基因融合 。

图2  FGFR 异常调控的致癌机制^{[ 5 ]}

FGFR常见变异形式包括基因扩增 /过表达 、激活突变、基因融合等 ，此外还有重排、激酶结构域重复及自分泌激活等。FGFR 的 异常表达已在多种实体瘤肿中检测到，如过表达常发生在肺癌、脑癌、头颈癌、前列腺癌等，融合常发生在骨髓增生综合征、T细胞淋巴瘤、膀胱癌和肝内胆管癌等 （表1 ）。

表 1  FGFR的异常形式 在不同肿瘤中的分布 ^[6]

2015年一项针对4853例各类实体瘤NGS研究表明，FGFR的功能异常发生于7.1%的肿瘤样本中，其中基因扩增、基因突变以及染色体重排分别占比为66%、26%及8%，FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4在发病患者中占比为3.5%、1.5%、2.0%及0.5%。发生率较高的癌症有尿路上皮癌、胆管癌、乳腺癌、子宫内膜癌、鳞状上皮癌等，同时，在肺癌、肝癌等肿瘤中也发现了FGFR的异常激活（图3）。

图3  各类实体瘤中FGFR突变频率 ^[1]

表 2  中国的FGFR 抑制剂研发现状

FGFR抑制剂获批和在研药物，以及相应的临床试验生物标志物研究总结如表3。