【杰论系列】肿瘤相关疫苗的现状与挑战

肿瘤疫苗简介

传统疫苗已被证明可有效预防由病毒和细菌引起的疾病。自200 多年前开发出第一种疫苗以来，它们已经预防了很多20世纪以来最致命的疾病，并帮助拯救了全球数亿人的生命。对于由病毒或细菌引起的疾病，疫苗通过使人们暴露于减弱或灭活的病原体中而发挥作用，这使他们的免疫系统能够根据病原体的特定标记（称为“抗原”）来识别这些病原体，并对它们做出反应。

然而就肿瘤而言，由于致瘤原因更加复杂，这使得开发预防或治疗肿瘤的疫苗变得更加困难。对于人类的免疫系统来说，与外来细菌和病毒不同，癌细胞更接近正常健康的细胞。此外，肿瘤患者的肿瘤在某种意义上都是独一无二的，并且有自己的区别抗原，这需要更复杂的方法来开发有效的肿瘤疫苗。部分肿瘤细胞会异常高表达某些蛋白质，例如前列腺癌细胞通常会过表达前列腺酸性磷酸酶 (PAP)。利用PAP这一标志物，DENDREON公司开发了 sipuleucel-T 疫苗，并于 2010 年获得 FDA 批准，用于治疗晚期前列腺癌患者。

与过表达的蛋白质(如 PAP)相比，肿瘤还显示出由突变引起的独特靶标，被称为“肿瘤新生抗原”。肿瘤新生抗原仅由肿瘤细胞表达，而不由患者的任何健康细胞表达。因此使用肿瘤新生抗原疫苗，可以精确地针对患者的肿瘤细胞发生免疫反应，同时避免健康细胞遭受免疫攻击从而降低副作用。

肿瘤新生抗原主要来自体细胞突变，如点突变、插入和缺失、基因融合等。在由病毒驱动的肿瘤中，由于病毒蛋白具有外源性可以被认为是另一种新生抗原。体细胞突变可以采用二代测序技术(NGS)通过肿瘤组织/对照样本配对分析获取。然而由于人类白细胞抗原(HLA)的限制，并非所有的体细胞突变都会被免疫系统识别。已知MHC I 类HLA-A、HLA-B、HLA-C等位基因共有18000多种，每种HLA等位基因可表现出对同一新生抗原不同的亲和呈递能力，因此在预测潜在的免疫原表位的时候，需要考虑HLA分型。

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如何得到肿瘤新生抗原？

靶向肿瘤新生抗原的疫苗已成为近年来肿瘤疫苗发展的主要方向。目前已有多个个性化新抗原疫苗进入临床试验，这些研究为个性化新抗原肿瘤疫苗的免疫原性和治疗潜力提供了重要的线索（图1）。尽管基于新抗原的个性化肿瘤疫苗已显示出令人鼓舞的结果，但大量预测的新抗原往往只会引发很少的实际抗肿瘤反应 。因此，寻找高质量的新抗原对于新抗原疫苗的研制至关重要。

高质量的新抗原应具有以下特点：

(1)对人白细胞抗原（HLA）具有较强的结合亲和力；

(2)与野生型相比，它们应该是高度异源的；

(3)它们可以被大多数肿瘤细胞表达；

(4)它们是由影响生存的突变而产生的。具有这些特征的新生抗原可以诱导强烈的免疫反应并防止肿瘤免疫逃逸的发展[2]。

基于高质量新生抗原的特点，目前寻找肿瘤新生抗原通常需要三个步骤：

(1)收集患者的癌症组织和正常组织标本(通常为外周血的单核细胞)，采用全外显子或Panels测序获取癌组织基因突变数据；

(2)通过RNA-seq或芯片来检测含有突变基因的表达水平，根据表达水平来选择合适的新生抗原；

(3)采用生物信息学预测这些候选抗原与人类白细胞抗原(HLA)的亲和力(Banding Affinity)，据此进一步将候选抗原排序并最终决定选用哪些新生抗原。

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肿瘤疫苗如何递送？

肿瘤疫苗根据制备方法的不同可分为四类：基于细胞的疫苗、基于肽的疫苗、基于病毒的疫苗和基于核酸的疫苗（图 2）。

使用全细胞作为抗原载体的疫苗称为基于细胞的癌症疫苗，其中树突状细胞(DCs)疫苗在临床试验中取得了显著成果。然而，繁琐的过程和昂贵的成本限制了DCs疫苗的发展。

基于病毒的癌症疫苗主要使用病毒作为载体来预防和治疗肿瘤。病毒具有天然的免疫原性，它们的遗传物质可以被设计成包含编码肿瘤抗原的序列。几种重组病毒（如腺病毒，溶瘤病毒等）可以作为载体感染免疫细胞。除了提供肿瘤抗原外，病毒本身还可以裂解肿瘤，释放肿瘤抗原，进一步提高疫苗的效力，产生长期免疫记忆。然而，基于病毒载体的疫苗生产过程较为复杂。

基于肽的疫苗由已知或预测的肿瘤新生抗原组成。基于肽的疫苗通常免疫原性较低，需要与佐剂组合以增强其免疫原性。

基于核酸的疫苗包括DNA疫苗和RNA疫苗，由病原体抗原的编码基因和载体群组成。DNA癌症疫苗是编码抗原以诱导肿瘤特异性反应的闭合环状DNA质粒。mRNA 疫苗是在体外合成的，它们可以编码抗原并在内化后表达蛋白质以刺激免疫反应。COVID-19mRNA疫苗的研发成功也让大家对mRNA肿瘤疫苗的未来充满了热情与期待。

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肿瘤新生抗原疫苗面临的挑战

(1)高质量的新抗原筛选困难

正如前文提到的，由于检测到体细胞突变不能全部用于新抗原的开发，再加上目前抗原和HLA结合的预测算法存在一些挑战，使得检测出的上百个体细胞突变能够用于实际临床的抗原只有几个，甚至没有。

(2)肿瘤高度异质性

由于肿瘤存在高度异质性，大多数体细胞突变并不存在于肿瘤的所有区域中，因此对肿瘤的一个区域进行活检并不能很好地描绘出在某个肿瘤的全部突变，这将导致用于患者的抗原疫苗只能针对部分肿瘤亚型起作用。近年来，单细胞测序技术的发展可能会缓解肿瘤异质性的问题。

(3)昂贵的价格

基于新生抗原的肿瘤疫苗是高度个性化的，从抗原筛选到疫苗设计和生产全都是个性化的，因此治疗成本将非常昂贵。目前临床上采用通用抗原可能会降低治疗费用，如 DNA 疫苗 (GNOS-PV02) 编码50 多种新抗原，包括了大多数肝细胞癌患者检测到的所有新抗原（图1）。

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迈杰转化医学提供新生抗原检测服务

迈杰转化医学的Med1CDx panel包含原癌基因、遗传性驱动基因，细胞周期基因和免疫/炎症相关基因等601个基因，可用于TMB、CNA/CNV、MSI以及肿瘤新生抗原等全方位的分析。有相关检测服务需求，欢迎垂询洽谈合作！更多信息，欢迎咨询400-007-1121或MARKETING@MEDxTMC.com。

图3 Med1CDx NGS Panel

参考文献

[1] Saxena, M., van der Burg, S. H., Melief, C. J. M., & Bhardwaj, N. (2021). Therapeutic cancer vaccines. Nature Reviews Cancer, 21(6), 360–378.

[2] Liu, J., Fu, M., Wang, M. et al. Cancer vaccines as promising immuno-therapeutics: platforms and current progress. J Hematol Oncol 15, 28 (2022).

[3] Blass E, Ott PA. Advances in the development of personalized neoantigen-based therapeutic cancer vaccines. Nat Rev Clin Oncol. 2021 Apr;18(4):215-229.

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内容 | 官民晓

排版 | Sally

校正 | Grace/张超/Sally/许晓雪