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技术创新再下一城,迈杰转化医学FGF19抗体研究获国家发明专利

返回列表 来源: 迈杰转化医学官网 发布日期: 2021.06.26
近日,迈杰转化医学再获一项国家发明专利:《一种抗FGF19抗体及其应用》(见图1)。该项发明技术提供了一种抗FGF19鼠单克隆抗体及其应用,抗体命名为鼠抗人FGF19单克隆抗体 (克隆号MJ19-7),有别于市面上现有的FGF19抗体,MJ19-7具有更好的特异性,与FGF19的同源性蛋白(人FGF21、人FGF23、鼠FGF15)均无非特异性识别。MJ19-7适用于酶联免疫吸附(Enzyme Linked Immunosorbent Assay,简写ELISA)、免疫组织化学(Immunohistochemistry,简写IHC)、免疫荧光(Immunofluorescence,简写IF)、免疫印迹(Western Blot,简写WB)和流式细胞术(Fluorescence activated Cell Sorting,简写FACS)等相关的检测。大量测试结果显示,MJ19-7在免疫组织化学(IHC)检测中,表现出了优秀的染色特异性和灵敏度。


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1. 迈杰转化医学再获国家发明专利

 

成纤维细胞生长因子受体 (Fibroblast Growth Factor Receptors,FGFRs) 是受体酪氨酸激酶 (Receptor Tyrosine Kinases, RTKs) 家族的重要成员,包括FGFR1,FGFR2,FGFR3,FGFR4。FGFR与其配体成纤维细胞因子 (Fibroblast Growth Factors,FGFs)结合,可参与细胞增殖/代谢、胚胎形成、血管生成、损伤修复等生理过程。如果FGF/FGFR信号通路异常持续激活,会导致下游细胞生存和增殖信号通路失调,与肿瘤发生、发展和耐药密切相关,所以FGFR已成为癌症治疗中的重要靶点 【1】 如图2所示,FGFRs通路异常主要通过以下几个途径促进肿瘤的发生发展 【1】 a)  FGFR基因扩增,导致蛋白过表达b) 发生激活突变 c)  发生致癌融合 d) 自分泌或旁分泌信号通路 e)  促进血管生成 f)  促进EMT途径转化 g) 结合蛋白表达失调


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2.  FGFR信号通路的致癌机制【1】

 

其中FGFR4在肝组织中高表达,其配体为FGF19。FGF19与受体FGFR4和共受体β-Klotho结合,导致FGFR4二聚化并自磷酸化而激活。激活的FGFR4参与FGF受体底物2(FRS2)磷酸化并招募生长因子受体结合蛋(GRB2),GRB2通过SH3结构域对接下游各种接头蛋白,使得FGF19-FGFR4信号级联放大,FGFR4 信号复合物可能导致 PI3K/AKT、PLCγ/DAG/PKC、RAS/RAF/MAPK 和 GSK3β/β-catenin 四个信号通路的激活,这些信号通路介导肝癌细胞增值、抗凋亡、血管生成、耐药性、侵袭和上皮间质转化 (EMT)【2】

 

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3. FGF19-FGFR4介导的信号通路【2】

 

临床上约有15%~30%的肝细胞癌患者表现为FGF19表达量增加,因此FGFR4被高度推荐为治疗肝癌的新靶点,迄今已有多家创新药企加入了FGFR4抑制剂研发赛道 【3】

 

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1. 部分FGFR4抑制剂研发状态


除此之外,FGFR1-3也有多款抑制剂上市和在研,由此可见FGFR靶向抑制剂研发和用药的蓬勃时代已来。利用生物标志物检测进行用药指导、疗效预估、复发监测以及耐药评价也成为提高药物疗效和患者无进展生存期的必要手段。基于综合的转化医学研究平台,迈杰转化医学研究(苏州)有限公司针对FGFR抑制剂的新药临床研究提供从生物标志物检测到伴随诊断产品开发的完整解决方案。
一、IHC法检测FGF-19过表达
迈杰转化医学利用自主研发获得专利的抗体已经建立并系统验证了FGF-19免疫组织化学检测方法,迄今已 与国内众多创新药企展开了临床实验样本验证及伴随诊断开发的合作。与其他商品化抗体对比,迈杰转化医学的鼠抗人F GF19单克隆抗体(M J19-7 )使用E LISA 法(图4a)和I HC 法(图4b)均显示特异性好、灵敏度高的优点。


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图4a.   迈杰转化医学FGF19 (MJ19-7)抗体与商品化FGF19抗体的ELISA数据对比
图4a显示迈杰转化医学FGF19抗体克隆MJ19-7和克隆1、克隆2均只特异性识别FGF19,而商品化FGF19抗体克隆3同时识别FGF19和FGF23


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图4b 迈杰转化医学FGF19 (MJ19-7)抗体与商品化FGF19抗体的IHC染色对比


图4b显示迈杰转化医学FGF19抗体克隆MJ19-7在胆囊组织和肝细胞癌组上的阳性染色信号强于克隆1和克隆2,MJ19-7和克隆2在肝组织上为阴性(克隆1在肝组织上为非特异性染色)。
二、NGS Panel测序
1、实体瘤综合测序产品MED1CDx Panel(601基因 迈杰转化医学自主研发的MED1CDx Panel包含了几乎所有已知原癌基因、遗传性驱动基因、细胞周期基因和免疫/炎症相关基因等601个基因,可用于对TMB、MMR、MSI、免疫检查点分子、肿瘤新生抗原和HLA分型等全方位的分析、评估,其中涵盖了FGFR家族基因SNV/INDEL、基因重排和扩增等变异的精准检测。在耐药评估方面,除了检测已知的耐药变异,MED1CDx还可以进一步的探索未知FGFR抑制剂的耐药变异位点,为新药的开发迭代提供线索和数据支持。


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图5.  MED1CDx Panel

 

2、FGFRi研究伴侣panFGFx Panel(40基因

迈杰转化医学自主研发的panFGFx Panel(40基因),针对FGFR分子靶向抑制剂TKI药物研究定制,集中研究FGFR信号通路关键基因。panFGFx聚焦新型生物标志物FGFR检测,从上游的FGFR配体,到FGFR1-4,再到下游PI3K及MAPK信号通路基因,全面监控FGFR信号通路的基因变异。目前该panel已在胆管癌、尿路上皮癌、胃癌等多个癌种中进行了临床样本验证,精准助力FGFR抑制剂开发。

 

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 表2. panFGFx Panel


三、PCR方法FGFR变异


Therascreen FGFR RGQ RT-PCR Kit以ARMSQ-PCR方法检测高频出现的FGFR3点突变和FGFR3/FGFR2融合基因,迈杰转化医学中心实验室经过技术验证可以为临床试验提供检测服务。此外,基于ARMS Q-PCR方法,迈杰转化医学中心实验室还可以定制化开发FGFR1-4 基因突变、融合、扩增等变异的检测方法及CDx试剂盒,为FGFR抑制剂的临床研究提供服务。


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图6. Therascreen FGFR RGQ RT-PCR Kit


四、RNAscope法评估FGFR1/2/3/4的mRNA表达水平


RNAscope法在细胞原位评估FGFR1-4的mRNAs水平,更直接精准地描述FGFR的基因扩增状况。迈杰转化医学在数字病理平台上建立了RNAscope法检测FGFR过表达的能力,原位检测FGFR1-4 mRNAs表达水平,为FGFR抑制剂的生物标志物检测和研究提供了更多可能。

 

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图7. RNAscope法评估FGFR1/2/3/4的mRNA表达水平


迈杰转化医学期待与更多创新药企鼎力合作,从中心实验室服务到伴随诊断开发和商业化,助力FGFR药物研发和上市。

 

 

参考文献:

【1】Babina, Irina S, Turner, Nicholas C. Advances and challenges in targeting FGFR signalling in cancer. Nature Reviews Cancer, 2017, 17(5):318-332.

【2】J. Med. Chem.,2018 • Fibroblast Growth Factor Receptor 4 (FGFR4) Selective Inhibitors as Hepatocellular Carcinoma Therapy, Advances and Prospects. Journal of Medicinal Chemistry

【3】https://data.pharmacodia.com/v3/drug#/main/drugInfo

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