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杰享第09期:DNA 复制调节因子 MCM6:一种新兴的癌症生物标志物和药物靶点

返回列表 来源: 发布日期: 2021.09.29

杰享封面图

导读

MCM6 是一种DNA 复制调控因子,对维持细胞周期起着至关重要的作用。在许多癌细胞中,MCM6 表达增强。例如,MCM6表达持续升高可促进肝细胞癌的形成、发展和进展。已有研究表明,通过MCM6蛋白表达的上调或下调,有调节细胞周期、增殖、转移、免疫反应以及DNA 复制系统维持的作用。MCM6 还可以调节下游信号,如 MEK/ERK,从而促进致癌作用。因此,MCM6可能是一种预测不良进展和不良预后的敏感且特异的生物标志物。可以推测,抑制 MCM6是一种有效的癌症治疗方法。

该综述总结了 MCM6 失活和激活功能的最新研究结果,强调了其在致癌过程中的作用。对 MCM6 致癌功能的进一步研究可能为癌症生物学提供新的见解,并揭示癌症诊断和治疗的新方法。


背景介绍

微小染色体维持(Minichromosome Maintenance ,MCM)家族可能参与肿瘤发生,它一直处于癌症研究的前沿。预复制复合物(Pre-Replication Complex,pre-RC)由MCM蛋白组成,这些蛋白对DNA复制非常重要。

MCM家族蛋白是高度保守的DNA结合蛋白的六聚体复合物,包括六个亚型:MCM2、MCM3、MCM4、MCM5、MCM6和MCM7。这些蛋白在DNA周围形成六聚体复合物,一旦失调会直接影响DNA复制系统,参与了癌症、自身免疫性疾病等的发生、发展和进展。此前的一些研究表明,MCM6过表达可预测胶质瘤、肝细胞癌和子宫内膜样腺癌等多种肿瘤类型患者较差的生存。


MCM6表达差异

MCM6蛋白在多种类型的肿瘤组织中表达升高,但在正常或癌旁组织中表达下调。


图1.延伸数据:来自TCGA和GTEx


MCM6蛋白结构及亚细胞定位分布

MCM6作为MCM/P1家族的重要核蛋白,有很高比例的带电氨基酸残基(31.1%;pI of 5.20)形成N端的锌指结构域,该结构域在蛋白质相互作用或DNA相互作用中起关键作用。MCM6还含有一个包含多个位点的酸性区域,可被蛋白激酶C和酪蛋白激酶II磷酸化。有研究发现MCM6从间期HeLa细胞的细胞核发出强烈的信号,这对于揭示蛋白质的功能具有重要的意义。


图2.延伸数据:https://cansarblack.icr.ac.uk/


MCM6通过促进DNA复制来加速细胞周期进程

起始识别阶段,由起始识别复合体(origin recognition complex,ORC)对起始区域进行识别。随后ORC招募CDC6和CDT1,在G1期介导MCM2-7复合物。MCM8促进对CDC6的招募并进入起始区域。不同的MCM亚基与六聚体最多只能发生两次相互作用。在S期,MCM10和DDK共同促进MCM复合物的激活和磷酸化。最后,MCM10、MCM8和MCM复合物共同招募GINS和CDC45,通过DNA聚合酶和RPA启动DNA合成。


图3.MCM6在DNA复制中的行为(MCM2-7分别对应M2-7)

MCM6的基础研究

与免疫应答存在关系:通过汇总间变性少突胶质细胞瘤(anaplastic oligodendroglioma,AO)和系统性红斑狼疮(systemiclupus erythematosus,SLE)这两种疾病的既往研究结果,说明MCM6有可能通过影响免疫逃逸来促进癌变。

促进癌症转移进展:一些常见癌种,如肝细胞癌的体外和体内实验结果来看,MCM6在提高癌细胞的迁移、侵袭和转移能力方面具有巨大的潜力。

激活状态下促进细胞增殖:MCM6通过转录调控,在激活状态下会对抗细胞正常状态下的抗增殖信号。另外,在肺癌、胃癌、宫颈癌、乳腺癌的研究中均有促细胞增殖的作用。而且通过DNA复制和转录调控两种机制发挥作用。


MCM6作为肿瘤的生物标志物和靶标的潜力

MCM6是一种敏感且特异的癌症生物标志物,在多种恶性肿瘤中均有表达。MCM6的表达与乳腺癌的发生发展呈负相关,这可能会影响未来乳腺癌研究的方向,MCM6可能是乳腺癌的诊断和预后指标。MCM6高表达的子宫内膜癌患者的寿命明显缩短,日常检查中应重视MCM6的检测,进行风险分层。肝细胞癌患者的MCM6水平与预后和侵袭性特征呈负相关。最近的一项研究报道,MCM6可能是诊断肝细胞癌的一种新的生物标志物和潜在的HCC分子靶点,特别是在中国南方壮族人群中。在肺癌中,MCM6是预后不良的重要标志,与Ki-67相关。

MCM6除了可以作为多种肿瘤预后和诊断的标志物外,还可以作为治疗靶点。在体外或体内抑制MCM6水平可诱导多种癌症细胞DNA复制、增殖和转移能力的下降。敲除MCM6可下调MEK/ERK通路的激活,抑制肝癌细胞增殖和转移能力。siRNA抑制MCM6显著降低胃癌细胞增殖、迁移和侵袭。此外,由Rb磷酸化抑制剂介导的MCM6缺陷通过减慢细胞周期,显著减弱DNA复制系统以抑制增殖。


图4.MCM6的致癌机制

迈杰转化医学基于多组学多平台,为全球合作伙伴提供包括生物标记物挖掘、药物靶点验证、新药临床试验、伴随诊断开发、临床检测等全方位一体化解决方案,希望能和创新型药企共同探索MCM6及其他标志物的临床应用潜力。


内容提供:Chao.Z

编辑整理:Sally


参考文献

Zeng T, Guan Y et al., The DNA replication regulator MCM6: An emerging cancer biomarker and target. Clin Chim Acta. 2021 Jun; 517: 92-98.


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