细胞免疫治疗Biomarker检测的整体解决方案

2021年6月23日，复星凯特的奕凯达®（阿基仑赛注射液）获NMPA批准，成为中国首个上市的嵌合抗原受体T （Chimeric Antigen Receptor Modified T Cells, CAR-T）细胞治疗药物，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型（NOS）、原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤转化的DLBCL1【1】，至此开启了国内细胞治疗元年。

细胞免疫疗法是近年来癌症治疗领域的重大突破之一，其原理是利用患者自身或供者来源的免疫细胞，经过体外培养扩增、活化或基因修饰、基因编辑等操作，再回输到患者体内，激发或增强机体的免疫功能，从而达到控制疾病的治疗方法 【2】。

图1. 细胞免疫治疗流程（图片来自于Bio-techne）

根据作用机制不同，目前细胞免疫治疗研究类型主要包括：肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-infiltrating Lymphocytes, TILs）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）以及工程化T细胞受体修饰的T细胞（T-cell Receptor-engineered T Cells, TCR-T）等。此外，还存在基于自然杀伤细胞（Natural Killer Cells，NK）或树突状细胞（Dendritic Cells）等其他免疫细胞的治疗方法 【2】。从2020年3月份Global Data统计的临床试验数据来看（图2），CAR-T药物在不同类别细胞免疫治疗药物开发中占主导地位，备受关注【3】。

图2. 细胞免疫治疗临床试验概况 (来源于Global Data，数据截止2020年3月31日)【3】

目前CAR-T研究的热门靶点包括CD19、BCMA、CD22、CD20等（图3） 【4】。截止到现在，FDA已批准5款CAR-T药物上市，分别为：Kymrish (Novartis)、Yescarta与Tecartus (Kite Pharma)、Breyanzi (Juno Therapeutics/BMS) 以及Abecma (BMS/bluebird bio)，其中4款药物靶向CD19靶点，1款药物靶向BCMA。国内也有众多企业涌上CAR-T赛道，包括复兴凯特、药明巨诺、科济生物、驯鹿医疗、永泰生物、博生吉安科、传奇生物、亘喜生物、普瑞金等，研究靶点主要集中在CD19和BCMA。

图3. 全球CAR-T药物研究靶点Top 10（数据来源：药渡数据库）

迈杰转化医学 CAR-T等细胞免疫治疗之biomarker检测解决方案

CDE在2021年2月颁布的《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》中明确指出（图4），在细胞免疫治疗药物探索性临床试验阶段，应考虑其安全性、耐受性、体内活性评估、药代动力学（PK）和药效学（PD）等 【2】。凭借专业的多样化技术平台（核酸、蛋白、细胞等）以及丰富的中心实验室运营经验，迈杰转化医学可为CAR-T、TCR-T、CAR-NK等细胞治疗药物临床试验提供生物标志物检测，包括药代动力学、药效学、免疫原性、外源基因整合位点等，具体请参考以下表1。截至目前，迈杰转化医学已承担20余项与细胞免疫疗法相关的临床前及临床试验项目，与多个国内外代表性药企客户合作，助力细胞免疫药物的研发。

图4. 细胞免疫治疗产品临床试验技术指导原则（试行）部分指导意见

表1. 迈杰转化医学 CAR-T等细胞免疫治疗临床试验检测解决方案 (红色星标-建议必检项，蓝色星标-优势项目）

☀药代动力学（PK）指标检测部分数据展示

（一） 外源基因拷贝检测

图5. CAR-T病毒组织分布WPRE基因拷贝数检测（qCPR方法）。

图6. dPCR平台外源基因拷贝检测

（二） CAR+数量检测

图7. 流式细胞术检测CAR-T细胞

备注：根据CAR抗体的荧光素，可以调整panel配色

☀安全性指标检测部分数据展示

(一) 复制型慢病毒(RCL)/RCR 检测

图8. qPCR法检测RCL。最低检测下限可达4 copies/反应

(二) 病毒整合位点检测

图9. NGS方法检测病毒插入位点。显示插入位点在染色体上的分布均匀

迈杰转化医学为精准医疗提供生物标志物的发现和验证、新药临床试验病人的分子检测和入组筛选、检测方法开发及伴随诊断产品商业化等全方位一体化方案，解决创新药物研发痛点及患者用药痛点。迈杰转化医学期待与更多药企联合展开长期合作。欢迎垂询：400-007-1121或MARKETING@MEDxTMC.com。

参考文献：

【1】来源于复星凯特官网

【2】免疫细胞治疗产品临床实验技术指导原则（试行）

【3】Jia Xin Yu, Samik Upadhaya, Revati Tatake, et al. Cancer cell therapies: the clinical trial landscape. DOI:
10.1038/d41573-020-00099-9

【4】
https://data.pharmacodia.com/drug#/main/drugInfo

原创：Grace

编辑：Sally