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杰论系列 | ADC药物耐药及相关生物标志物研究进展
来源: 时间:2024-04-25

一、前言   



近年来,抗体偶联药物( Antibody-drug Conjugates, ADC )在肿瘤治疗领域发展迅速。然而,部分患者在接受 ADC 疗法后,疾病仍会继续进展, ADC 药物的耐药性问题也日益受到关注。深入了解耐药机制至关重要,除了在出现获得性耐药时考虑更换药物或采用联合疗法外,还可以通过生物标志物来预测 ADC 药物的疗效,指导个体化治疗选择。

乳腺癌治疗领域在 ADC 药物的研究上取得了显著进展。 HER2 ADC 药物恩美曲妥珠单抗( Trastuzumab Emtansine T-DM1 )、德曲妥珠单抗( Trastuzumab Deruxtecan T-DXd ),以及 TROP-2 ADC 药物戈沙妥珠单抗( Sacituzumab Govitecan IMMU-132 )为患者提供了新的治疗选择,革新了乳腺癌的治疗格局。除了药物开发的突破,该领域关于 ADC 耐药机制和生物标志物的研究也取得了重大进展,本文对此进行了综述,同时也总结了近期 B7-H3 TROP-2 ADC 药物在临床前耐药模型中的生物标志物的研究,为药企 ADC 药物研究在生物标志物方面的探索提供了参考。

迈杰医学拥有支持药物临床研究的综合性转化平台,已经积累支持多项 ADC药物 的生物标志物检测及伴随诊断产品开发的经验,能够为ADC 药物研究提供全面而系统的研究方案。

二、ADC  药物耐药机制及生物标志物


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1  Resistance mechanisms of ADC[1]
目前, ADC药物的耐药机制在乳腺癌中研究较为充分,如图 1 所示,包括以下四种:
1、抗体结合介导耐药
1)HER2表达下调导致 T-DM1耐药。
2) TROP-2 / 高表达的肿瘤相比,较低的 TROP-2 表达导致 IMMU-132 的反应率( response rate, RR )较低。
3)TROP-2 基因(TACSTD2 /TROP2 T256R )的突变导致了对IMMU-132 的抗性。

2、药物运输受损
内吞作用受损被认为是 ADC耐药的另一种机制。在 ADC 细胞内化过程中,许多蛋白质起着至关重要的作用。 Endophilin A2 (Endo II) 是一种支架蛋白,参与无网格蛋白的内吞作用。 Endo II 表达受损与 HER2+ 乳腺癌模型 HER2 的内化减少以及对 T-DM1 的反应降低有关。

3、溶酶体功能受损
ADC的溶酶体降解依赖于酸性溶酶体环境和活跃的溶酶体酶。在 T-DM1耐药的乳腺癌细胞系中,检测到溶酶体碱化和溶酶体蛋白水解酶活性受损。不可切割的 ADC的裂解依赖于溶酶体酶的活性,这需要高度酸性的环境。酸性环境由一种调节溶酶体酸化的质子泵,即 V-ATPase来确保。在 T-DM1耐药的N87胃癌细胞系中,检测到 V-ATPase活性异常。 Bafilomycin A1通过抑制 V-ATPase,降低了 T-DM1的活性代谢产物的产量,从而减少了 T-DM1N87胃癌细胞中的细胞毒性,但对 T-DM1耐药的 N87细胞没有影响。在 T-DM1耐药的乳腺癌细胞系中也观察到了类似的情况,在 BT474细胞中发现溶酶体碱化和溶酶体蛋白水解酶活性受损。


4、有效载荷(Payload )相关的耐药性


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           乳腺癌中 Payload 相关的耐药性 biomarker 研究


Payload相关的耐药机制及相应的生物标志物包括以下(如表1 所示):

1)一些细胞可能通过上调药物外排泵和干扰药物沉积来产生耐药性。 在不同的 T-DM1 耐药细胞系中,已经证实了多药耐药相关蛋白 1 MRP1 ,由 ABCC1 编码)、 MRP2 ABCC2 )和 MDR1 等药物外排蛋白的过度表达,并且通过分别同时使用 MRP1 MRP2 MDR1 的抑制剂可以恢复其敏感性。 IMMU-132 中也观察到了类似的机制。在对 IMMU-132 不敏感的乳腺癌细胞系中,已证实乳腺癌耐药蛋白( Breast Cancer Resistance Protein BCRP ,由 ABCG2 编码) 也是一种 ATP 结合盒外排转运蛋白 的过度表达,而抑制 ABCG2 有助于克服耐药性。


2)肿瘤细胞还可以通过改变 payload 的靶点来避免细胞毒性效应。 在对 IMMU-132 耐药的 三阴性乳腺癌( Triple Negative Breast Cancer TNBC 患者中发现了拓扑异构酶I Topoisomerase I TOPI )的一个特定点突变,该突变被报道可诱导对临床 TOPI抑制剂的耐药性。 同源重组修复( Homologous Recombination Repair HRR )途径的功能也与 IMMU-132 耐药性相关。


3) Cyclin B1/ 细胞周期蛋白依赖性激酶1 Cyclin-Dependent Kinase 1 CDK1 )复合物是细胞有丝分裂和有丝分裂灾难所必需的。一些T-DM1 耐药细胞通过Cyclin B1 缺陷来逃避凋亡。 在具有不同水平的获得性 T-DM1耐药的 HER2+乳腺癌症细胞系中, T-DM1未能诱导 Cyclin B1的上调和随后的 CDK1活化。此外, Cyclin B1敲低会诱导 T-DM1耐药性,而 Cyclin B1的上调会部分致敏耐药性细胞。 除了 Cyclin B1 Bcl-2/Bcl-xl 也参与细胞周期的调控。 Polo-like kinase1 PLK1 )的抑制可以通过 CDK1 依赖的 Bcl-2 磷酸化来缓解 T-DM1 耐药性,而 Bcl-2/Bcl-xl 的抑制显著增强了 T-DM1 PDX 模型中对 T-DM1 敏感或耐药的抗肿瘤活性 [1]

三、临床前模型的 预测性/ 耐药性生物标志物研究进展


1、预测性生物标志物研究

近期,有报道通过 26个治疗耐药的转移性前列腺癌( metastatic prostate cancer mPC )模型研究 B7H3-ADC 疗效的预测性生物标志物。研究结果将促进以生物标志物为导向的试验设计,使得 ADC 疗法的临床益处最大化 [2]


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  临床前动物模型生物标志物的疗效预测研究


B7H3-PBD-ADC  是一种强效的双链交联剂,对某些无法通过标准护理治疗方案得到缓解的mPC 亚型具有显著的抗肿瘤效果。 mPC 中几种获得性耐药机制似乎对吡咯并苯二氮杂䓬( Pyrrolobenzodiazepine PBD )的作用很敏感,这支持将其作为一种治疗策略,用于目前对已批准药物无效的癌症。

分析表明,通过一组综合生物标志物,可以识别对 PBD敏感的 mPCs ,这些生物标志物涵盖多种组织学表型,包括腺癌和小细胞神经内分泌前列腺癌( Small Cell neuroendocrine Prostate Cancer, SCNPC ),并且涉及基因组标志物( RB1 TP53 CHD1 ATR )和 / 或表型标志物( B7H3 SLFN11 RepStress 分数)。本研究报道的识别对特定癌症治疗的生物标志物的方法,使用了大量多样化的耐药 mPC 模型,这不仅可能增加向临床转化的可靠性,还可以为更精确的治疗方案分配提供机制上的见解。


2、耐药性生物标志物研究

TROP-2 ADC德达博妥单抗( Dato-DXd)的耐药研究中,采用了耐药细胞系的建立,并发现了 Dato-DXd耐药模型中 SLFN11显著下降。同时, ATR抑制剂 ceralasertib AZD6738)与 Dato-DXd的联用在体内和体外实验中重新激活了对 Dato-DXd耐药的 NCI-N87细胞。这些数据用于揭示 Dato-DXd敏感性的新的生物标志物,并可能促使开发新的临床策略来应对 Dato-DXd耐药,例如与 ATR抑制剂的联合使用 [3]


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  临床前耐药细胞系模型的生物标志物研究及联合用药指导



四、结论 

目前, ADC药物在多种肿瘤类型的治疗中表现出比传统化疗更好的疗效,但耐药性仍然是不可避免的挑战。生物标志物在 ADC药物的研发和临床应用中扮演着至关重要的角色。选择合适的生物标志物有助于提高 ADC药物的靶向性和疗效 /耐药性的预测,从而为患者提供更多、更好的治疗选择,实现个性化治疗。


迈杰医学致力于 为药企提供全方位的临床研究解决方案 公司拥有综合性的转化医学平台,在生物标志物检测和伴随诊断产品开发方面积累了丰富的经验,包括 免疫组化( IHC)、荧光原位杂交( FISH )、 RNAscope技术、流式细胞术、分子( NGS/ qPCR 凭借这些技术平台,迈杰医学成功支持了多个 ADC 药物项目的生物标志物检测和伴随诊断产品开发 ,  同时具备为客户提供定制化解决方案的能力,使得迈杰医学成为药企在 ADC 药物研发和个性化治疗领域值得信赖的合作伙伴。

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图2    迈杰综合性转化医学平台

参考文献

[1] Chen YF, Xu YY, Shao ZM, et al. Resistance to antibody-drug conjugates in breast cancer: mechanisms and solutions. Cancer Commun (Lond). 2023;43(3):297-337.

[2]  Agarwal S, Fang L, McGowen K , et al.  Tumor-derived biomarkers predict efficacy of B7H3 antibody-drug conjugate treatment in metastatic prostate cancer models. J Clin Invest. 2023;133(22):e162148.

[3] Przybyla A, Rane C, Patel G , et al.  Abstract LB227: Leveraging novel Dato-DXd resistance models to inform biomarker discovery and rational combinations to combat drug resistance. Cancer Res.2023; 83(8 Supplement): LB227.

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