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杰论系列 | 多靶点免疫组织化学检测在转移性尿路上皮癌临床治疗中的应用
来源: 时间:2024-01-11
一、尿路上皮癌概况

尿路上皮癌是最常见的泌 尿系统肿瘤之一,发生于肾盂、输尿管、膀胱和尿道。根据欧美人群数据,膀 胱癌 的发生率约占 90% 上尿路上皮癌约占 10% 左右 [1] 。世界卫生组织( WHO )下属的国际癌 症研 究机构( IARC )公 布的数据显示, 2020 年全球新发癌症病例 1929 万,其中膀胱癌 57.3 万( 3.0% )排名十二; 2020 年全球死亡病例 996 万,其中膀胱癌 21.3 万( 2.1% )排名十四。其中,东亚男性膀胱癌发病率( 7.3/10 万)和女性膀胱癌发病率( 1.8 /10 万) [2] 2022 年中国人群新诊断尿路上皮癌为 9.5 万人。 膀胱癌已是严重威胁国民健康的恶性肿瘤之一,规范化诊断及治疗对提高我国膀胱癌的诊疗水平具有重要意义。


二、尿路上皮癌诊疗方案

尿路上皮癌中以膀胱癌占比最高(约 90% ),按是否侵犯肌层可以分为非肌层浸润性膀胱癌( non-muscle-invasive bladder cance r,  N MIBC )和肌层 浸润性膀胱癌( muscle-invasive bladder cancer, MIBC ),另外还 占比约 1 0% 的上尿路 上皮癌( upper tract urothelial carcinoma, UTUC )。 NMIBC 包括 Tis Ta T1 分期的患者,而 MIBC 主要包括 T2 分期及以上的患者。 由于尿路上皮癌患者早期往往没有明显的临床体征, 10-15% 的膀胱癌患者确诊时已发生转移 [3]

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图1: 膀胱癌WHO分级

对于早期非肌层浸润性膀胱癌 ,通过经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBT)切除,术后辅以膀胱灌注化疗药物和/或卡介苗治疗,5年生存(OS)率可达95% [4] 对于肌层浸润性膀胱癌 ,通过膀胱癌根治术治疗联合放化疗等手段,5年生存率约为69%。

以铂类药物为基础的联合化疗是转移性膀胱尿路上皮癌患者一线治疗最重要的基本方法,但5年生存率仅为15%[5]。此外,使用免疫单药的客观缓解率(ORR)也仅为20%左右,并且中位无进展生存期(PFS)不足3个月,近40%的患者仍不能从化疗及免疫单药治疗中获益。在二线及后线治疗方面,主要根据既往免疫、化疗失败进行分层选择,包括免疫单药、ADC、FGFR靶向治疗及后线化疗等,其中以PD-1、PD-L1单抗为主的免疫单药二线治疗将临床有效率从不到10%提高到20%左右。

目前ADC联合免疫治疗已经成为重要的一线治疗探索方向,从初步报道可见,ADC联合免疫的效果显著,CSCO指南已经将特瑞普利单抗联合维迪西妥单抗、戈沙妥珠单抗(SG)和Enfortumab Vedtin(EV)联合帕博利珠单抗用于一线治疗的Ⅲ级推荐。基于Nectin-4、Trop-2、HER-2靶点的ADC相继获得FDA或NMPA批准,为化疗失败的复发尿路上皮癌患者带来更多药物选择。同时,这些新靶点ADC药物也均在尝试联合免疫治疗扩大二线获益患者群或尝试提升一线治疗效率。目前有多项ADC联合免疫治疗的III期对照研究正在进行中,预计会在2024年至2026年陆续报道,预期能够为晚期尿路上皮癌患者带来一线治疗策略的大型循证医学证据。

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图2:尿路上皮癌诊疗方案 [6]

三、尿路上皮癌多靶点检测的临床价值

转移性尿路上皮癌患者一线治疗主要是以含铂化疗为标准治疗方式,化疗的有效率仅为 50% ,对于不能耐受铂类化疗的晚期尿路上皮癌患者, 使用 PD-1/L1 抑制剂单药治疗,也只能提升 10 % 左右的客观缓 解率,中位无进展生存期( PFS )为 2.2-2.7 个月。 并且 随着化疗敏感性下降,导致肿瘤复发和疾病进展,对于此类标准治疗后出现疾病进展的患者,后续治疗选择有限, 其中 PD-1 PD-L1 单抗为主的免疫单药二线治疗将临床有效率从不到 10% 提高到 20% 左右, 且中位无进展生存期( PFS )仅为 3.3 个月。 由此可见,分别约有 40% 80% 的转移性尿路上皮癌患者无法从化疗及免疫单药的一线或二线治疗中获益,面临尚无有效干预手段的窘境。

目前基于Nectin-4、Trop-2、HER-2这些新靶点的ADC药物也均在尝试联合免疫治疗扩大二线获益患者人群或尝试提升一线治疗效率。大量的临床研究也初步展示出ADC联合免疫治疗显著提升尿路上皮癌患者的疗效。例如,TROPHY-U-01队列3将戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗用于铂类进展的患者,显示了积极的抗肿瘤活性和可控的安全性:客观缓解率(ORR)为41%,优于戈沙妥珠单抗单药治疗(28.9%),中位无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)分别为5.3个月和12.7个月 [7] 。此外,PD-1单抗联合Nectin-4 ADC以及联合HER-2 ADC的初期研究也显示了相似的积极疗效,客观缓解率(ORR)达到70%以上,临床获益优于ADC单药治疗。基于这些新靶点的ADC药物相继获得FDA或NMPA的批准,显著改善了无法从化疗及免疫单药治疗中获益的尿路上皮癌患者的临床获益,为化疗失败的复发尿路上皮癌患者带来更多药物选择。

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图3:尿路上皮癌维迪西妥单抗(HER-2)相关临床研究汇总


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图4:尿路上皮癌Enfortumab Vedtin(Nectin-4)相关临床研究汇总


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图5 尿路上皮癌戈沙妥珠单抗(Trop-2)相关临床研究汇总


无论一线还是二线使用,大部分患者仅有一次接受免疫单药或免疫联合治疗的机会,那么对于ADC药物靶点的分子标志物分析,将对未来的临床药物选择提供重要 依据,这就需要更多的临床研究来阐明HER-2、Trop-2以及Nectin-4这些用药靶点的表达是否是 一线尿路上皮癌患者接受化疗或免疫单药治疗的不良预后预测因素以及对于不能耐受含铂化疗的患者,其耐药原因是否是临床可用药靶点带来的。随着HER-2、Trop-2、Nectin-4等多个靶点治疗药物的发展,尿路上皮癌患者未来具有更多的药物选择,但与此同时,医生以及患者同时面对多个生物标志物,该如何选择最适合的药物也是不可避免的问题。因此,HER-2、Trop-2以及Nectin-4这些用药靶点在尿路上皮癌患者中的共表达情况如何,针对不同靶点用药的患者是否存在重叠或者互斥的现象,都是临床上值得探索的问题。
四、迈杰医学IHC检测平台

迈杰医学是一家拥有多组学、全平台的综合型创新企业,致力于解决创新药物的研发痛点及患者的用药痛点,助力精准医疗。 业务覆盖药企服务、伴随诊断试剂开发和肿瘤用药指导检测服务。 目前,公司已与全球400多家药企及技术公司展开合作,开发验证了300多种生物标记物及方法学,支持了350多个药物临床试验,与药厂合作产生了伴随用药指导的40多款伴随诊断产品。 迈杰医学拥有独立的病理中心,可提供一站式病理学解决方案,包括: 全套的Leica组织样本制备系统,Ventana、Leica、Dako等全自动免疫组化仪,3D HISTECH Pannoramic MIDI数字化病理扫描仪及91360远程病理系统,具备从样本制备到H&E,IHC、FISH、RNAscope及多重免疫组化(mIHC)等全套组织病理和分子病理检测能力,并有专业的病理医生提供相应的阅片或远程病理阅片服务。 针对尿路上皮癌的靶点,如HER-2、Trop-2以及Nectin-4,迈杰医学也有成熟的技术进行相应的检测。


参考文献

[1] Huang, K. L., Mashl, R.J., Wu, Y., Ritter, D.I., Wang, J., Oh, C., Paczkowska, M., Reynolds, S., Wyczalkowski, M.A., Oak, N., et al. (2018). Pathogenic germline variants in 10, 389 adult cancers. Cell 173, 355–370.e14;

[2] Global cancer statistics 2020:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: a cancer journal for clinicians, 2021, 71(3): 209-249;

[3] 膀胱癌诊疗指南(2022年版)

[4] Siddiqui MR, Grant C, Sanford T, Agarwal PK(August 2017). Currentclinical trials in non-muscle invasive bladder cancer. Urologic Oncology.35(8):516-527;

[5] Bladder Cancer – Statistics. Cancer. Net. 25 June 2012;

[6] 《2023 CSCO 尿路上皮癌诊疗指南》

[7] Grivas P, et al. Primary analysis of TROPHY-U-01 cohort 3, a phase 2 study of sacituzumab govitecan (SG) in combination with pembrolizumab (Pembro) in patients (pts) with metastatic urothelial cancer (mUC) that progressed after platinum (PT)-based therapy.J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 6; abstr 518)


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