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20200430MM药物研发明星靶抗原BCMA & MM新兴生物标志物sBCMA简介

返回列表 来源: 迈杰转化医学公众号 发布日期: 2020.04.30

多发性骨髓瘤药物研发明星靶抗原BCMA简介

多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma, MM)是一种克隆浆细胞异常增殖性恶性肿瘤,多发于中老年人,约占血液系统恶性肿瘤的10%,是继淋巴瘤之后第二多发的血液系统肿瘤,美国发病率为9/10万(2016年),我国发病率约为1/10万,并呈逐年上升趋势。MM患者经诱导治疗可缓解,但绝大多数患者仍会不断复发。

BCMA(B Cell Maturation Antigen, BCMA, 即CD269)全称为B细胞成熟抗原,为当前MM免疫治疗明星抗原之一。BCMA是肿瘤坏死因子受体(TNF)超家族的成员,可结合B细胞激活因子和增殖诱导配体,优先在成熟B淋巴细胞中表达,MM癌症细胞上BCMA的表达水平显著高于健康的浆细胞。越来越多的证据表明,BCMA是用于治疗MM的合适的靶抗原之一。

美国癌症研究所(CRI)于2019年5月发表文章,继CD19、TAA之后,BCMA已成为第三大最受欢迎的抗癌药物靶点[1]。

图1 在研药物数量

BCMA药物研发赛道竞争激烈,CAR-T疗法、抗体偶联药物(ADC)以及双特异性抗体为当前BCMA创新药物主要研发方向,以下对代表药物进行简介。

CAR-T

图2 CAR-T原理图

BB2121(Bluebird/新基):2018 ASCO会议报道BB2121部分临床试验结果。输注CART细胞的数量分别为50×106、150×106、450×106、800×106,患者接受氟达拉滨-环磷酰胺预处理2天后接受CAR-T细胞治疗。100%患者既往接受了硼替佐米与来那度胺治疗,其中60%以上患者对二者耐药。50×106剂量组客观缓解率(ORR)33.3%,150×106组ORR 57.1%,中位缓解持续时间(DOR)没有达到,>150×106组ORR 95.5%,中位DOR 10.8月。在输注CAR-T细胞≥150×106的18例患者中,中位无进展生存期(PFS)为11.8月。

BB21217(Bluebird/新基):bb21217作为新一代靶向BCMA的CAR-T细胞疗法,较上一代提高了CAR-T细胞在人体中的持久性,以期延长疗效。治疗R/R MM患者的I期临床试验数据表明,12名患者中,83%(n=10)的患者出现客观临床缓解。10名产生响应的患者中9名患者的缓解得到维持,其中3名达到完全缓解(CR),2名达到非常好的部分缓解,4名达到部分缓解。

JCARH125(新基):一项I/II期临床试验入组患者44名,均至少接受过三次治疗,包括符合条件的自体干细胞移植,蛋白酶体抑制剂,免疫调节药物和抗CD38单克隆抗体。整体ORR 82%(n=36/44),最低剂量(50x106 CART细胞)ORR为79%,CR43%。

LCAR-B38M(南京传奇):LCAR-B38M是一种靶向BCMA双特异性CAR-T疗法,其所用的与BCMA双表位结合的基团具有高度亲和力。I期试验57名患者接受了细胞回输。总体缓解率(ORR)为88%,完全缓解率为(CR)为74%(42/57)。42名CR患者中有39位微小残留病灶(MRD)为阴性。

ADC

图3 ADC原理图

ADC是抗体偶联药物的简称,通过偶联化学毒素提高抗体对肿瘤的杀伤效果。

GSK2857916(葛兰素史克):在一项多发性骨髓瘤(n=35)I期研究中,ORR 为60%,中位无进展生存期7.9个月。招募的患者不受BCMA表达的限制,且多数患者之前经过多种治疗手段,其中57%的患者至少接受5种治疗,40%患者之前接受过Daratumumab治疗。

双特异性抗体

图4 双特异性抗体原理图

双特异性抗体是含有两种特异性抗原结合位点的抗体,能在靶细胞和功能分子(细胞)之间架起桥梁,激发具有导向性的免疫反应。

AMG 420(安进):AMG 420分别靶向BCMA和CD3,一端与肿瘤细胞表达的抗原结合,另一端与T细胞表达的受体相结合并且激活T细胞。在AMG 420治疗R/R MM的I期试验中,42名至少接受过2种前期疗法的患者接受了不同剂量AMG 420的治疗。AMG 420在13名患者中产生临床响应,其中7名患者达到完全缓解。在400 µg/天的剂量上,患者客观缓解率ORR达到70%(7/10),其中4名患者微小残留病灶(MRD)检测为阴性。6名患者缓解期已达到7.5个月。

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多发性骨髓瘤药新兴生物标志物sBCMA简介

sBCMA(可溶性BCMA)是一种新兴的MM生物标志物,γ-分泌酶对BCMA进行剪切后,其膜外区域54aa释放至外周血成为sBCMA,也因此取样较骨穿更为便捷。sBCMA具有以下特征:

1、sBCMA具有作为MM病程发展分层标志物的潜力[2,3]


图5 sBCMA用于区分意义未明的单克隆免疫球蛋白病和无症状多发性骨髓瘤病人发展为活动性多发性骨髓瘤的分层标志物

2、sBCMA可监测MM病人治疗后响应情况,且较M蛋白与FLC反应更快[2]

图6 在治疗响应后,sBCMA更快地下降,能更快提示疗效

3、sBCMA可监测MM病人CART治疗响应[4-6]

图7 sBCMA可以用于监测MM病人CART治疗后的响应情况

4、sBCMA能够辅助MM诊断,更早预测复发[2,7]

图8 sBCMA浓度与浆细胞成正相关
图9 sBCMA能够辅助MM诊断,更早预测复发

迈杰转化医学具有丰富的CAR-T及sBCMA项目经验, 致力于服务广大创新药企和大众健康。

参考文献[1] Jia, et al. The global pipeline of cell therapies for cancer. News &Analysis.[2] James R. Berenson, MD. Role of Serum B-cell Maturation Antigen (sBCMA)in Predicting Outcomes and Monitoring for Multiple Myeloma and ChronicLymphocytic Leukemia Patients. 2019.[3] Angela Dispenzieri, et al. Serum BCMA levels to predict outcomes forpatients with MGUS and smoldering multiple myeloma (SMM). JCO 37,no. 15_suppl (May 20, 2019) 8020-8020.[4] Brudno JN, et al. T Cells Genetically Modified to Express anAnti-B-Cell Maturation Antigen Chimeric Antigen Receptor Cause Remissions ofPoor-Prognosis Relapsed Multiple Myeloma. J Clin Oncol. 2018 Aug1;36(22):2267-2280.[5] Cohen AD, et al. B cell maturation antigen-specific CAR T cells areclinically active in multiple myeloma. J Clin Invest. 2019 Mar21;129(6):2210-2221.[6] Xu J, et al. Anti-BCMA CAR-T cells for treatment of plasma celldyscrasia: case report on POEMS syndrome and multiple myeloma. J Hematol Oncol.2018 Oct 22;11(1):128. [7] Ghermezi M, Li M, Vardanyan S. Serum B-cell maturation antigen: a novelbiomarker to predict outcomes for multiple myeloma patients. Haematological.2017 Apr;102(4):785-795.

文:Alfred

关于迈杰转化医学迈杰转化医学研究于2013年成立,其前身为凯杰(苏州)转化医学研究有限公司,是与德国QIAGEN合资成立的。作为精准诊断行业整体解决方案的开拓创新者和领导者,迈杰转化医学凭借行业领先的核酸、蛋白、病理及细胞生物学等综合性转化医学平台和经验丰富的专业化技术团队,为精准医疗提供生物标志物的发现、验证、新药临床试验病人的分子检测和入组筛选、检测方法开发及伴随诊断试剂盒商业化等一体化解决方案,解决创新药物研发痛点及患者用药痛点。

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