20200430MM药物研发明星靶抗原BCMA & MM新兴生物标志物sBCMA简介

多发性骨髓瘤药物研发明星靶抗原BCMA简介

多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）是一种克隆浆细胞异常增殖性恶性肿瘤，多发于中老年人，约占血液系统恶性肿瘤的10%，是继淋巴瘤之后第二多发的血液系统肿瘤，美国发病率为9/10万（2016年），我国发病率约为1/10万，并呈逐年上升趋势。MM患者经诱导治疗可缓解，但绝大多数患者仍会不断复发。

BCMA（B Cell Maturation Antigen, BCMA, 即CD269）全称为B细胞成熟抗原，为当前MM免疫治疗明星抗原之一。BCMA是肿瘤坏死因子受体（TNF）超家族的成员，可结合B细胞激活因子和增殖诱导配体，优先在成熟B淋巴细胞中表达，MM癌症细胞上BCMA的表达水平显著高于健康的浆细胞。越来越多的证据表明，BCMA是用于治疗MM的合适的靶抗原之一。

美国癌症研究所（CRI）于2019年5月发表文章，继CD19、TAA之后，BCMA已成为第三大最受欢迎的抗癌药物靶点[1]。

BCMA药物研发赛道竞争激烈，CAR-T疗法、抗体偶联药物（ADC）以及双特异性抗体为当前BCMA创新药物主要研发方向，以下对代表药物进行简介。

CAR-T

BB2121（Bluebird/新基）：2018 ASCO会议报道BB2121部分临床试验结果。输注CART细胞的数量分别为50×106、150×106、450×106、800×106，患者接受氟达拉滨-环磷酰胺预处理2天后接受CAR-T细胞治疗。100%患者既往接受了硼替佐米与来那度胺治疗，其中60%以上患者对二者耐药。50×106剂量组客观缓解率（ORR）33.3%，150×106组ORR 57.1%，中位缓解持续时间（DOR）没有达到，>150×106组ORR 95.5%，中位DOR 10.8月。在输注CAR-T细胞≥150×106的18例患者中，中位无进展生存期（PFS）为11.8月。

BB21217（Bluebird/新基）：bb21217作为新一代靶向BCMA的CAR-T细胞疗法，较上一代提高了CAR-T细胞在人体中的持久性，以期延长疗效。治疗R/R MM患者的I期临床试验数据表明，12名患者中，83%（n=10）的患者出现客观临床缓解。10名产生响应的患者中9名患者的缓解得到维持，其中3名达到完全缓解（CR），2名达到非常好的部分缓解，4名达到部分缓解。

JCARH125（新基）：一项I/II期临床试验入组患者44名，均至少接受过三次治疗，包括符合条件的自体干细胞移植，蛋白酶体抑制剂，免疫调节药物和抗CD38单克隆抗体。整体ORR 82％（n=36/44），最低剂量（50x106 CART细胞）ORR为79％，CR43％。

LCAR-B38M（南京传奇）：LCAR-B38M是一种靶向BCMA双特异性CAR-T疗法，其所用的与BCMA双表位结合的基团具有高度亲和力。I期试验57名患者接受了细胞回输。总体缓解率（ORR）为88%，完全缓解率为（CR）为74%（42/57）。42名CR患者中有39位微小残留病灶（MRD）为阴性。

ADC

ADC是抗体偶联药物的简称，通过偶联化学毒素提高抗体对肿瘤的杀伤效果。

GSK2857916（葛兰素史克）：在一项多发性骨髓瘤（n=35）I期研究中，ORR 为60％，中位无进展生存期7.9个月。招募的患者不受BCMA表达的限制，且多数患者之前经过多种治疗手段，其中57％的患者至少接受5种治疗，40％患者之前接受过Daratumumab治疗。

双特异性抗体

双特异性抗体是含有两种特异性抗原结合位点的抗体，能在靶细胞和功能分子(细胞)之间架起桥梁，激发具有导向性的免疫反应。

AMG 420（安进）：AMG 420分别靶向BCMA和CD3，一端与肿瘤细胞表达的抗原结合，另一端与T细胞表达的受体相结合并且激活T细胞。在AMG 420治疗R/R MM的I期试验中，42名至少接受过2种前期疗法的患者接受了不同剂量AMG 420的治疗。AMG 420在13名患者中产生临床响应，其中7名患者达到完全缓解。在400 µg/天的剂量上，患者客观缓解率ORR达到70%（7/10），其中4名患者微小残留病灶（MRD）检测为阴性。6名患者缓解期已达到7.5个月。

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多发性骨髓瘤药新兴生物标志物sBCMA简介

sBCMA（可溶性BCMA）是一种新兴的MM生物标志物，γ-分泌酶对BCMA进行剪切后，其膜外区域54aa释放至外周血成为sBCMA，也因此取样较骨穿更为便捷。sBCMA具有以下特征：

1、sBCMA具有作为MM病程发展分层标志物的潜力[2,3]

2、sBCMA可监测MM病人治疗后响应情况，且较M蛋白与FLC反应更快[2]

3、sBCMA可监测MM病人CART治疗响应[4-6]

4、sBCMA能够辅助MM诊断，更早预测复发[2,7]

迈杰转化医学具有丰富的CAR-T及sBCMA项目经验， 致力于服务广大创新药企和大众健康。

参考文献[1] Jia, et al. The global pipeline of cell therapies for cancer. News &Analysis.[2] James R. Berenson, MD. Role of Serum B-cell Maturation Antigen (sBCMA)in Predicting Outcomes and Monitoring for Multiple Myeloma and ChronicLymphocytic Leukemia Patients. 2019.[3] Angela Dispenzieri, et al. Serum BCMA levels to predict outcomes forpatients with MGUS and smoldering multiple myeloma (SMM). JCO 37,no. 15_suppl (May 20, 2019) 8020-8020.[4] Brudno JN, et al. T Cells Genetically Modified to Express anAnti-B-Cell Maturation Antigen Chimeric Antigen Receptor Cause Remissions ofPoor-Prognosis Relapsed Multiple Myeloma. J Clin Oncol. 2018 Aug1;36(22):2267-2280.[5] Cohen AD, et al. B cell maturation antigen-specific CAR T cells areclinically active in multiple myeloma. J Clin Invest. 2019 Mar21;129(6):2210-2221.[6] Xu J, et al. Anti-BCMA CAR-T cells for treatment of plasma celldyscrasia: case report on POEMS syndrome and multiple myeloma. J Hematol Oncol.2018 Oct 22;11(1):128. [7] Ghermezi M, Li M, Vardanyan S. Serum B-cell maturation antigen: a novelbiomarker to predict outcomes for multiple myeloma patients. Haematological.2017 Apr;102(4):785-795.

文：Alfred

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