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杰论系列 | PTK7:ADC药物新靶点

返回列表 来源: 发布日期: 2023.11.23

前言

蛋白酪氨酸激酶7(Protein tyrosine kinase 7,PTK7)是一种多功能调节因子,参与胚胎生成管形成和各种干细胞功能。 除了在胚胎发生和干细胞功能中具有重要作用,PTK7与肿瘤的发生、发展和浸润有关,在多种癌症中均出现高表达, 且与患者预后差有关[1] 。鉴于PTK7的重要生物学意义,其研究受到了科学家们的高度重视。迈杰转化医学研究(苏州)有限公司(以下简称“迈杰医学”)拥有综合性转化医学研究平台,在靶向药物临床研究方面已积累丰富经验,从生物标志物检测至伴随诊断产品开发,可为合作伙伴提供靶向PTK7药物的全面研究新策略。


PTK7结构与信号通路

  • PTK7结构

PTK7即结肠癌激酶4(CCK4),是一种最初在结肠癌细胞中被发现的无活性受体酪氨酸激酶。它在细胞黏附、细胞迁移、细胞极性、增殖、肌动蛋白细胞骨架重组和细胞凋亡中发挥作用,以调节胚胎形成、上皮组织组装、神经管闭合、神经嵴形成和轴突导向。PTK7是一种跨膜蛋白,具有经典的RTK结构。如下图所示, PTK7由7个细胞外免疫球蛋白样结构域、一个跨膜区域、一个近膜区域和一个催化惰性的胞质酪氨酸激酶结构域组成[2]
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图1. PTK7结构 [3]
  • PTK7信号通路

PTK7位处WNT信号、VEGF信号和干细胞生物学的十字路口,其在各类癌症中的参与作用已经被研究。PTK7是WNT家族配体的共受体,可以将WNT信号类转换为非典型的WNT/PCP信号级联。作为一种重要的跨膜受体蛋白,PTK7参与Wnt和VEGF信号通路的调节,影响着细胞的极性、运动、迁移和侵袭、组织再生和伤口愈合等 [4]

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图2. PTK7在Wnt及VEGF信号传导中的作用[4]
(1)非典型Wnt通路:PTK7、ROR2和FZD受体参与非经典WNT信号级联,非经典WNT信号诱导下游RhoROCK、Rac JNK、IP3-Ca2+、DAG-PKC和PI3K-AKT信号级联的激活,可促进肿瘤细胞的定向运动、侵袭和存活。
(2)VEGF信号通路: PTK7和VEGF参与血管内皮生长因子级联信号:VEGF信号诱导下游IP3-Ca2+、DAG-PKC、PI3K-AKT、MEK-ERK和FAK-Paxillin信号级联的激活,促进内皮细胞血管新生和肿瘤细胞增殖[4]


PTK7的表达

PTK7在正常 上皮、内皮和造血组织中普遍低水平表达,在大多数正常组织中保持阴性。

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图3. PTK7在被检组织中不同细胞类型上表达的代表性图像 [5]
*标记阳性( 1+ 2+ )或阴性表达,细胞类型图例显示在右侧。
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表1.  PTK7在人体正常组织中的表达汇总[5]

自首次在黑素细胞中被发现后,PTK7 陆续在多种上皮癌,肉瘤以及血液癌症中被检测出,其过表达状态与不良预后相关。有研究发现, PTK7 在乳腺癌、卵巢癌和肺癌中的表达率可高达 50% 以上 [6]

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图4. PTK7在多种人类实体癌中高度表达 [6]
多项研究根据阳性细胞率和染色强度进行IHC评分,从而使用IHC评分对PTK7的表达程度进行分类,并以此评估临床病理因素和预后情况。
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表2.  PTK7在肿瘤组织中的IHC表达汇总-1

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表2.  PTK7在肿瘤组织中的IHC表达汇总-2

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表2.  PTK7在肿瘤组织中的IHC表达汇总-3

PTK7在研药物

当前,全球尚无PTK7 靶向药物获批上市。由药渡网公布的信息可知,PTK7 在研药物有 ADC CAR-T 、纳米抗体等类型, 大多药物处于临床前 阶段。

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表3. 靶向PTK7在研药物(来源:药渡网)
以下将介绍4种代表性PTK7靶向药物:ADC单抗药物Cofetuzumab pelidotin和MTX-13,ADC双抗药物BCG-003和抗PTK7 CAR-T细胞。
(1) Co fetuzumab pelidotin (PF-06647020)
PF-06647020是首款靶向PTK7的ADC药物,由PTK7靶向的人源化单克隆抗体h6M24、可切割的缬氨酸-瓜氨酸接头和微管抑制剂 Aur0101 构成。

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图5.  PF-06647020结构

今年8月,艾伯维更新了管线,已将ABBV-647(即PF-06647020)删除。此前,一项治疗晚期实体瘤的I期临床试验( NCT02222922 )已完成;一项PF-06647020联合Gedatolisib治疗转移性TNBC的初步安全性I期研究(NCT03243331 )已完成;另有一项在晚期复发PTK7阳性NSCLC患者中评估安全性和疗效的Ib期研究(NCT04189614)正在进行。
  • NCT02222922 临床研究显示,每3周给药组中,最常见的TRAEs是恶心、脱发、疲劳、头痛、中性粒细胞减少和呕吐。两名患者在每3周评估的最高剂量3.7mg/kg时出现剂量限制性毒性(3级头痛和疲劳)。推荐的II期剂量为每3周2.8mg/kg [7]
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表4.   TRAEs reported in >10% of patients with every 3 weeks dosing of PF-06647020 (all cycles, N=112)[7]
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表5.   Summary of TRAEs by dose level with every 3 weeks dosing of PF-06647020 (all cycles, N=112)[7]

结果显示,这种靶向PTK7的ADC在既往治疗过的卵巢癌、NSCLC和TNBC患者中具有治疗活性 :卵巢癌的总体客观缓解率为27%(N=63),NSCLC为19%(N=31),TNBC为21%(N=29),且应答者倾向于中度或高PTK7肿瘤表达 [7]

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表6.  Antitumor activity of PF-06647020 administered every 3 weeks or every 2 weeks in patients with advanced ovarian cancer, NSCLC, or TNBC[7]


  • NCT03243331 临床I期研究显示,将Gedatolisib和PF-06647020联用治疗转移性TNBC,初步探索具有安全性和良好的耐受性,并显示出初步临床活性。常见不良事件有恶心、厌食、疲乏和黏膜炎,但很少≥3级严重程度,骨髓抑制并不常见。另有3例患者病情稳定,其中2例病情稳定>18周;18周临床获益率(CB18)为27.8%。整体ORR为16.7%(3/18),中位PFS为2.0个月(PFS为95%CI:1.2-6.2) [8]

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表7.  Treatment plan [8]

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图6.  Kaplan–Meier plot of PFS & OS [8]

(2) MTX-13

今年10月,普众发现在MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS期刊发表了新型PTK7 ADC——MTX-13的研究进展。MTX-13表现出PTK7特异性的细胞结合、有效的内化和体外释放,通过DNA损伤和凋亡诱导引起细胞毒性活性,并具有强烈的旁观者杀伤作用。 PTK7被证明是小细胞肺癌中的一个可操作的靶点,其中MTX-13显示出完全和持久的应答。由于PTK7在来自不同解剖部位的鳞状细胞癌中持续过表达,MTX-13在这组异质性肿瘤中的强效力提示了一种常见的治疗策略。同时,MTX-13在原位结肠癌异种移植模型中抑制了肿瘤的生长和转移。

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图7.  MTX-13阶段性研究结果 [5]

结果表明,MTX-13有能力克服肿瘤耐药性,并具有抑制PTK7阳性肿瘤转移的潜力。 由于高度阳性过表达及其在肿瘤发展和转移中的作用,PTK7是一个很有吸引力的泛肿瘤治疗靶点。PF-06647020的临床疗效证明了PTK7有潜力作为一种有效的治疗靶点,而MTX-13有潜力在临床试验中表现超过它,并扩大PTK7阳性肿瘤的治疗机会 [5]

(3) BCG-003

在2023年AACR年会上,百奥赛图公布了BCG033的研究进展。BCG033是由RenLite ® 平台产生的一种新型双特异性PTK7和TROP2抗体药物偶联物,该抗体包含完整的人重链免疫球蛋白可变结构域和一个共同的人kappa轻链,用于随后的双特异性抗体组装。

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图8.  BCG033-BsADC [9]

  • 细胞毒性检 测和内化检测表明,与亲本抗 TROP2 单克隆抗体相比, BCG003 具有潜在更好的肿瘤细胞选择性。 BCG003 诱导 PTK7/TROP2 共表达肿瘤细胞的有效细胞杀伤。
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图9.  Antitumor activity of BCG033 candidates in vivo[9]


  • BCG033候选物在TNBC-CDX和BC-PDX模型中均显示出强大的抗肿瘤活性,表明BCG033在TNBC和其他PTK7/TROP2共表达癌症中具有强大的治疗潜力。
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图10.  BCG033 candidates demonstrate potent anti-tumor activity in a breast cancer PDX model [9]

结果显示,PTK7/TROP2在多种实体瘤中共表达,提示BCG033在多种实体肿瘤中具有发挥抗肿瘤作用的潜力 [9]

(4) 抗PTK7 CAR-T细胞

CRISPR Therapeutic 公司在 2020 AACR 年会上介绍了一款同种异体抗 PTK7 CAR-T 细胞,该 CAR-T 在体外和体内异种移植模型(乳腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌和卵巢癌)中显示出药效。 但在体内观察到急性和潜在毒性,即注射后不久,在异种移植模型中观察到小鼠体重下降又迅速恢复到基线以上,还观察到动物模型更多的潜在毒性,且差异较大。

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图11.  On-target/off-tumor toxicity is visible in mice because anti-PTK7 CAR-T cells exhibit murine crossreactivity[6]  
进而研究者又开发了一种缓解策略,通过空间控制 TME 内修饰的 CAR-T 细胞来解决靶向 / 非靶向肿瘤毒性,改良后的抗 PTK7 CAR-T 细胞在体内成功地减轻了急性和潜在毒性,同时保持了高效的疗效 [6]

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图12.  A “modified” anti-PTK7 CAR mitigates on-target/off-tumor toxicity in vivo while maintaining efficacy[6]


参考文献

[1] Shin WS, Kwon J, Lee HW, Kang MC, Na HW, Lee ST, Park JH. Oncogenic role of protein tyrosine kinase 7 in esophageal squamous cell carcinoma. Cancer Sci. 2013 Aug;104(8):1120-6.

[2] Chen G, Qi S, Yang X, Chen W. Prognostic significance of PTK7 in human malignancies. Histol Histopathol. 2018 Apr;33(4):379-388.

[3] https://atlasgeneticsoncology.org/gene/41901/

[4] Katoh M. Antibody-drug conjugate targeting protein tyrosine kinase 7, a receptor tyrosine kinase-like molecule involved in WNT and vascular endothelial growth factor signaling: effects on cancer stem cells, tumor microenvironment and whole-body homeostasis. Ann Transl Med. 2017 Dec;5(23):462.

[5] Kong C, Pu J, Zhao Q, Weng W, Ma L, Qian Y, Hu W, Meng X, Meng T. MTX-13, a Novel PTK7-Directed Antibody-Drug Conjugate with Widened Therapeutic Index Shows Sustained Tumor Regressions for a Broader Spectrum of PTK7-Positive Tumors. Mol Cancer Ther. 2023 Oct 2;22(10):1128-1143.

[6] https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2020-3243

[7] Maitland ML, Sachdev JC, Sharma MR, Moreno V, Boni V, Kummar S, Stringer-Reasor E, Lakhani N, Moreau AR, Xuan D, Li R, Powell EL, Jackson-Fisher A, Bowers M, Alekar S, Xin X, Tolcher AW, Calvo E. First-in-Human Study of PF-06647020 (Cofetuzumab Pelidotin), an Antibody-Drug Conjugate Targeting Protein Tyrosine Kinase 7, in Advanced Solid Tumors. Clin Cancer Res. 2021 Aug 15;27(16):4511-4520.

[8] Radovich M, Solzak JP, Wang CJ, Hancock BA, Badve S, Althouse SK, Bray SM, Storniolo AMV, Ballinger TJ, Schneider BP, Miller KD. Initial Phase I Safety Study of Gedatolisib plus Cofetuzumab Pelidotin for Patients with Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2022 Aug 2;28(15):3235-3241.

[9] https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2023-LB216


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