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杰享第08期:肌动蛋白结合蛋白1(FSCN1):潜力生物标志物及药物开发靶点?

返回列表 来源: 迈杰转化医学官网 发布日期: 2021.09.05

肌动蛋白结合蛋白1(Fascin Actin-bundling Protein 1  ,FSCN1)是一种高度保守的肌动蛋白结合蛋白,研究表明,FSCN1在多种肿瘤中发生过表达,FSCN1在肿瘤细胞中的过表达与肿瘤的生长、侵袭和转移有关,目前FSCN1被认为是多种肿瘤的潜力生物标志物和药物开发靶点。2021年3月,Hongliang Liu等在Molecular Therapy期刊上发表了《Fascin Actin-bundling Protein 1 in Human Cancer: Promising Biomarker or Therapeutic Target?》的综述文章,详细介绍了FSCN1基因、蛋白质结构及生理意义,并阐述其在肿瘤细胞中的上调机制及临床意义。


                                                         FSCN1基因与蛋白结构

如图1A所示,人FSCN1基因(GenBank: NM_003088.4)位于染色体7p22.1,包含5个外显子,长度13840 bp。人FSCN1基因的核苷酸序列与小鼠(96.55%)和斑马鱼(75.76%)高度同源,提示FSCN1可能具有重要的生物学功能。   

 

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图1A . FSCN1基因结构示意图

如图1B所示,人FSCN1蛋白(GenBank: NP_003079.1)是含有493个氨基酸、分子量为54.5 kDa的蛋白质,由4个串联β -trefoil结构域(8-139,140-260,261-381和382-493)。 

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 图1B. FSCN1蛋白结构示意图

图1C为FSCN1蛋白的功能示意图,肌动蛋白结合区域1(Actin-Binding Site 1, ABS1)由FSCN1蛋白的N端、C端、β-trefoil结构域 1和4形成,这个区域包含一个高度保守的位点(Ser39),可被蛋白激酶C(Protein Kinase C)磷酸化。与ABS1不同,ABS2由 β-trefoil结构域 1和2形成,ABS3由 β -trefoil 结构域3形成,因此FSCN1蛋白的4个β-trefoil结构域都能参与肌动蛋白捆绑成束过程。

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图1C. FSCN1蛋白功能示意图


FSCN1蛋白的生理功能


FSCN1可将肌动蛋白微丝(Actin Filaments)捆绑成束,因此它广泛参与各种细胞生理过程,包括细胞粘附(Cell Adhesion)、运动(Cell Motility)、迁移(Cell Migration)和细胞相互作用(Cellular Interactions)的调节。 除了肌动蛋白捆绑成束功能外,FSCN1还参与组蛋白甲基化(Histone Methylation)、基因转录(Gene Transcription)、细胞外囊泡分泌(Extra -cellular Vesicle Release)、肿瘤细胞的干细胞特性调节(Cancer Cell Stemness)等过程。


                                                    FSCN1蛋白在肿瘤中的作用


2000年,Grothey A.首次报道了FSCN1蛋白表达上调增强乳腺癌的侵袭性,此后的一系列研究表明FSCN1 在多个癌种中发生过表达,并且与肿瘤的高侵袭进展性(Aggressive Clinical Course)、预后不良(Poor Prognosis)、生存期缩短(Shorter Survival Outcomes)有关。科学家利用各种人类肿瘤细胞系对FSCN1进行了功能研究,表1、表2总结了主要的研究结果:
 

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 表1. FSCN1表达下调的体外实验研究结果汇总
 

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表2. FSCN1表达上调的体外实验研究结果汇总

如图2所示,在几乎所有癌种中,与正常上皮组织或癌旁组织相比,FSCN1 在癌组织中发生表达上调。研究结果表明,有组织特异性机制调控FSCN1蛋白的表达,这也解释了为什么FSCN1蛋白在不同癌种中的阳性表达率不同。例如超过80%的膀胱癌、头颈部肿瘤中发生FSCN1蛋白过表达,然而仅27%的乳腺癌、33%的胃癌发生FSCN1蛋白过表达。

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 图2. FSCN1蛋白在不同癌种中的阳性表达率


miRNAs和lncRNAs对FSCN1的调控



如图3所示,许多microRNAs(miRNAs)与FSCN1基因转录产物的3 3’ UTR UTR区域结合并负向调节FSCN1蛋白的表达。然而与肿瘤相关的长链非编码RNAs(long-noncoding RNAs,lncRNAs)与内源性RNA竞争参与FSCN1基因的表达调控过程:


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图3. miRNAs和lncRNAs在不同癌种中对FSCN1蛋白表达的调控作用


FSCN1的临床应用潜力

研究表明FSCN1蛋白在多种癌种中发生表达上调,FSCN1蛋白的过表达与肿瘤高侵袭性及不良预后有关,并且FSCN1蛋白参与调节EMT、PI3K/AKT、Wnt/β-catenin、MAPK等重要的肿瘤信号通路(图4),因此FSCN1是一个肿瘤侵袭、转移的潜力生物标志物,同时开发靶向FSCN1蛋白的靶向药物,可能抑制肿瘤的侵袭及转移。 然而FSCN1是否是一个具有明确临床意义的肿瘤生物标志物及药物开发靶点,仍然需要更多的研究数据来证实。迈杰转化医学基于基因组学、蛋白组学、细胞组学及病理组学等综合性转化医学平台,为全球合作伙伴提供全方位生物标记物发现、靶点验证、新药临床试验病人的分型研究和入组筛选、伴随诊断开发与商业化、患者用药指导检测等一体化解决方案,我们希望能和创新药企共同探索FSCN1的临床应用潜力。欢迎咨询MARKETING@MEDxTMC.com。


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图4. 人类肿瘤中FSCN1蛋白参与的已知信号通路示意图



编译:Heisenberg
排版:Sally

参考文献:

1. Hongliang Liu et al., Fascin actin-bundling protein 1 in human cancer: Promising biomarker or therapeutic target, Molecular Therapy: Oncolytics Vol. 20 March 2021.

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